合成生物學(xué)是一個(gè)以科學(xué)為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)為驅(qū)動(dòng)的新興領(lǐng)域。通過分子水平的設(shè)計(jì)創(chuàng)造新的產(chǎn)品及解決方案或優(yōu)化原有工藝，增加珍稀原材料的可用性、降低生產(chǎn)成本、同時(shí)，減少對(duì)資源的消耗、環(huán)境的破壞，生產(chǎn)可持續(xù)發(fā)展的產(chǎn)品。合成生物學(xué)的技術(shù)邏輯是設(shè)計(jì)—構(gòu)建—測(cè)試—學(xué)習(xí)(DBTL)，制造技術(shù)是合成生物學(xué)的核心；大數(shù)據(jù)、算法開發(fā)以及“讀”-“寫”-“編”的融合是合成生物學(xué)的引擎。合成生物學(xué)幾乎可以為任何行業(yè)的新品開發(fā)和過程改良提供新的思路和方法，先進(jìn)制造與算法的結(jié)合促進(jìn)產(chǎn)品在垂直領(lǐng)域的爆發(fā)即是合成生物學(xué)的核心思維。

合成生物學(xué)催生了生物經(jīng)濟(jì)。根據(jù)Maximize Market Research的數(shù)據(jù)，2020年全球合成生物學(xué)市場(chǎng)已達(dá)到75億美元，預(yù)計(jì)至2027年將超過380億美元，年復(fù)合年增長率（CAGR）為26.5%。合成生物學(xué)在未來10-20年將解決全球45%的疾病和60%的人類物質(zhì)需求。基于合成生物學(xué)技術(shù)革命的生物智造將在2030-2040年間每年為全球帶來2-4萬億美元的直接經(jīng)濟(jì)效益。農(nóng)業(yè)、食品、醫(yī)療、健康、能源、材料、化工、通訊、環(huán)境等行業(yè)均會(huì)產(chǎn)生顛覆性變革。

合成生物學(xué)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域

合成生物學(xué)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展受益于生物技術(shù)及基因工程的發(fā)展，如全基因組測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組測(cè)序等多組學(xué)測(cè)序技術(shù)，提高了研究人員對(duì)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識(shí)；大規(guī)?；蚝铣杉熬庉嫾夹g(shù)使得科學(xué)家們能夠快速迭代多基因設(shè)計(jì)與功能驗(yàn)證；定向進(jìn)化及分子建模等技術(shù)實(shí)現(xiàn)了合成生物學(xué)家們對(duì)于設(shè)計(jì)驅(qū)動(dòng)核酸、蛋白質(zhì)工程以選擇和創(chuàng)建具有功能性生物分子和系統(tǒng)的創(chuàng)想。合理設(shè)計(jì)與不同技術(shù)的結(jié)合，極大推動(dòng)了生物醫(yī)藥在疾病的診斷、預(yù)防及治療中的發(fā)展和臨床轉(zhuǎn)化。

診斷

基于合成生物學(xué)技術(shù)已經(jīng)開發(fā)出幾種創(chuàng)新型診斷方法，如基于紙質(zhì)的腳踏開關(guān)RNA分子和基于CRISPR/Cas蛋白的診斷。腳踏開關(guān)是一種原核生物核糖調(diào)節(jié)劑，可在檢測(cè)目標(biāo)核酸后驅(qū)動(dòng)蛋白質(zhì)表達(dá)。常規(guī)狀態(tài)下，莖環(huán)結(jié)構(gòu)可以將核糖體結(jié)合序列(RBS)和腳踏開關(guān)的AUG分離，防止報(bào)告基因翻譯。工作狀態(tài)下，RNA與目標(biāo)序列結(jié)合后，RBS和AUG被釋放并啟動(dòng)下游翻譯。下游翻譯的可以是任何蛋白質(zhì)，所以該系統(tǒng)很容易適應(yīng)熒光、生物發(fā)光、比色、生物電輸出等方式。同時(shí)，這款檢測(cè)器可以通過冷凍干燥的方式固定到紙質(zhì)基質(zhì)上，即使在室溫下長時(shí)間儲(chǔ)存也能保持活性。研究人員利用紙質(zhì)無細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)、等溫核酸擴(kuò)增和腳踏開關(guān)的組合為診斷基礎(chǔ)設(shè)施嚴(yán)重短缺的地區(qū)提供了一個(gè)適應(yīng)性強(qiáng)、靈敏且穩(wěn)定的診斷平臺(tái)，目前已成功應(yīng)用于寨卡病毒診斷。基于鏈切割的CRISPR診斷提供了一種靈敏度更高和反應(yīng)更簡單的方法。CRISPR診斷結(jié)合了RPA擴(kuò)增、Cas12a/Cas13a檢測(cè)、DNA/RNA探針切割幾個(gè)過程，可實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的高性能即時(shí)檢測(cè)。如其中兩種基于CRISPR的技術(shù)—SHERLOCK和DETECTR，已被FDA授予EUA，用于在人類臨床樣本中檢測(cè)SARS-CoV-2。

圖1基于合成生物學(xué)的無細(xì)胞診斷（Cell. 2021 Feb 18; 184(4): 881–898）

預(yù)防

疫苗是用于降低多種疾病的發(fā)病率和死亡率的有效手段。疫苗的方法可以分為滅活疫苗、減毒疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗、核酸疫苗等。合成生物學(xué)的發(fā)展，使得疫苗設(shè)計(jì)和生產(chǎn)取得重大進(jìn)展。a.通過大規(guī)模同義突變重新設(shè)計(jì)整個(gè)病毒基因組以獲得減毒毒株。該方法利用了密碼子的簡并性，合成生物學(xué)家們有目的地使用非代表性密碼子來減少病毒蛋白的產(chǎn)生，案例有脊髓灰質(zhì)炎疫苗、減毒流感病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗和登革熱病毒疫苗等。b.設(shè)計(jì)核酸疫苗。核酸疫苗是通過將編碼病毒成分的DNA或RNA引入細(xì)胞，然后在自然感染過程中誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞和體液免疫，其優(yōu)勢(shì)在于設(shè)計(jì)速度和生產(chǎn)流程簡單、靶向表位豐富。以RNA疫苗為例，合成生物學(xué)家通過密碼子優(yōu)化、使用修飾核苷、改進(jìn)遞送系統(tǒng)等方式提高了mRNA在體內(nèi)穩(wěn)定性和翻譯效率。

圖2合成生物學(xué)與疫苗設(shè)計(jì)（Cell. 2021 Feb 18; 184(4): 881–898）

治療

合成生物學(xué)的治療潛力在哺乳動(dòng)物疾病治療中的應(yīng)用越來越普遍，代表著其發(fā)現(xiàn)新藥物靶點(diǎn)和設(shè)計(jì)新的疾病治療策略具有巨大潛力。在藥物靶點(diǎn)方篩選面，CRISPR系統(tǒng)正在用于哺乳動(dòng)物疾病治療的藥物靶點(diǎn)篩選和鑒定。如將合成的CRISPR sgRNA文庫進(jìn)行細(xì)胞轉(zhuǎn)染，經(jīng)過藥物處理、表型篩選、NGS測(cè)序分析表達(dá)差異基因來篩選和鑒定藥物靶點(diǎn)。在疾病治療策略方面，基因治療和細(xì)胞免疫療法是兩種發(fā)展較快的領(lǐng)域。如嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法，已成為幾種血癌的突破性、臨床批準(zhǔn)的治療方法。CAR由一個(gè)外部單鏈可變片段（scFv）、一個(gè)CD8α跨膜結(jié)構(gòu)域、一個(gè)來自T細(xì)胞受體的細(xì)胞內(nèi)CD3z結(jié)構(gòu)域和一個(gè)共刺激結(jié)構(gòu)域（CD28或4-1BB）組成。當(dāng)靶抗原與scFv結(jié)合時(shí)，可激活刺激域和共刺激域以促進(jìn)T細(xì)胞增殖和靶細(xì)胞殺傷。合成生物學(xué)對(duì)其功能進(jìn)行精確設(shè)計(jì)和控制可進(jìn)一步提高其特異性和細(xì)胞殺傷能力。

圖3 CRISPR系統(tǒng)應(yīng)用于藥物靶點(diǎn)篩選（Front Pharmacol. 2020; 11: 119）

圖4利用合成生物學(xué)擴(kuò)展細(xì)胞療法（Cell. 2021 Feb 18; 184(4): 881–898）

合成生物學(xué)在工業(yè)領(lǐng)域

合成生物學(xué)和工業(yè)生物技術(shù)被認(rèn)為是生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展的關(guān)鍵平臺(tái)，這兩種技術(shù)的結(jié)合對(duì)于支持可持續(xù)發(fā)展并實(shí)現(xiàn)技術(shù)驅(qū)動(dòng)生物經(jīng)濟(jì)的戰(zhàn)略利益非常重要。在未來，60%的工業(yè)產(chǎn)品都可以通過生物技術(shù)進(jìn)行制造。在工業(yè)領(lǐng)域，合成生物學(xué)通常通過設(shè)計(jì)微生物、優(yōu)化酶以及大規(guī)模發(fā)酵來生產(chǎn)可替代大宗化學(xué)品和特殊化學(xué)品的生物產(chǎn)品。設(shè)計(jì)—構(gòu)建—測(cè)試—學(xué)習(xí)(DBTL)的循環(huán)構(gòu)成了發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化目標(biāo)系統(tǒng)的基本特征。

圖5設(shè)計(jì)—構(gòu)建—測(cè)試—學(xué)習(xí)(DBTL)的循環(huán)（Metabolites. 2021 Nov; 11(11): 785）

天然產(chǎn)物及化學(xué)品

植物天然產(chǎn)物因其可用作香精、香料和藥物而成為特別重要的開發(fā)目標(biāo)，但由于天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，用化學(xué)合成的方法也面臨過程復(fù)雜、能耗多等問題。于是，生物合成為天然產(chǎn)物和其他化學(xué)品的生產(chǎn)提供了新的思路和機(jī)會(huì)。如合成生物學(xué)家通過微生物設(shè)計(jì)，發(fā)酵獲得天然香草醛，提高了稀缺原材料的產(chǎn)量和可用性。以及通過特殊設(shè)計(jì)的酵母菌株生產(chǎn)膠原蛋白，可賦予皮革更優(yōu)秀的強(qiáng)度和彈性。經(jīng)過提純、鞣制等一系列操作，生產(chǎn)出的膠原蛋白就變得幾乎和皮革一樣。

農(nóng)業(yè)與食品

在農(nóng)業(yè)中，研究人員設(shè)計(jì)了一款微生物，可以使玉米、小麥和水稻等作物更有效地利用肥料，減少氮肥使用數(shù)量，同時(shí)此微生物還可以保護(hù)植物免受病蟲害的侵害。以及在合成肉行業(yè)，研究人員從幾個(gè)品種的雞、牛、鴨等動(dòng)物中提取干細(xì)胞，為它們提供氨基酸、碳水化合物、礦物質(zhì)、脂肪和維生素等營養(yǎng)物質(zhì)，并使用生物反應(yīng)器加速這些細(xì)胞的生長，從而大規(guī)模生產(chǎn)合成肉?；蛘呤褂眯←?、馬鈴薯蛋白、向日葵、椰子油、甲基纖維素、食用淀粉以及實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)的非肉類血紅素分子來制作牛肉漢堡肉餅。這些途徑不僅減輕了飼養(yǎng)動(dòng)物對(duì)土地、水等自然資源的占用，對(duì)環(huán)境的影響及避免了潛在的生物污染風(fēng)險(xiǎn)。

紡織品

在紡織行業(yè)，原來生產(chǎn)一噸染料需要使用1000立方米的水、100噸重石油化合物、10噸有毒和腐蝕性化學(xué)品，以及至少200兆焦/噸的能源。對(duì)環(huán)境的影響巨大。在新興初創(chuàng)企業(yè)中，合成生物學(xué)家更傾向于使用酶將可再生資源中的碳轉(zhuǎn)化為可用于生產(chǎn)紡織染料的分子，從而減少對(duì)能源的消耗和副產(chǎn)品的產(chǎn)生。這一系列酶是通過改造微生物產(chǎn)生的，不僅可以將碳轉(zhuǎn)化為染料或顏料，還可以通過交換酶和優(yōu)化代謝工程過程產(chǎn)生多種顏色。又如，用來制造地毯、服裝、汽車內(nèi)飾、工程塑料和食品包裝的尼龍6，通過工藝優(yōu)化，研究人員引入一種特殊設(shè)計(jì)的微生物，可將植物中的糖（而非石油）發(fā)酵成尼龍6生產(chǎn)中的關(guān)鍵中間體。不僅解決了對(duì)環(huán)境的污染問題，還有望將生物尼龍生產(chǎn)能力提高幾十倍。

生物能源

在采礦業(yè)，礦業(yè)公司正在試驗(yàn)生物浸出和生物氧化，即利用微生物從開采的礦石中提取銅、鈾和金等金屬。此種方法可確保提取率超過90%，且整個(gè)過程會(huì)降低成本和能耗，對(duì)景觀的破壞也較小。此外，還有一些化學(xué)品的生產(chǎn)過度依賴石化產(chǎn)品、并且，其衍生物或生產(chǎn)過程會(huì)產(chǎn)生大量有害化學(xué)品及廢物，如在塑料、彈性纖維（如氨綸）和聚氨酯的制造中用作溶劑的BDO（1,4-丁二醇）、用于制造合成橡膠（聚異戊二烯）的合成生物單體等。合成生物學(xué)家們正在嘗試使用可再生碳水化合物原材料和特殊設(shè)計(jì)的微生物來進(jìn)行生物替代品的生產(chǎn)，普及后，年產(chǎn)量不僅會(huì)翻幾倍，二氧化碳的排放也會(huì)顯著減少。

泓迅生物與合成生物學(xué)

合成生物學(xué)的出現(xiàn)與其他顛覆性技術(shù)一樣，為企業(yè)的創(chuàng)新和改型提供了無數(shù)種可能性與挑戰(zhàn)。

合成生物學(xué)技術(shù)正走向成熟，無論來自何種行業(yè)，每個(gè)企業(yè)都需要保持與時(shí)俱進(jìn)的思想、深度學(xué)習(xí)的能力，以及不斷進(jìn)行技術(shù)升級(jí)、組合、測(cè)試，思考未來商業(yè)模式，才有可能從容應(yīng)對(duì)這場(chǎng)顛覆性的變革。

泓迅生物自成立起，致力于成為合成生物學(xué)賦能技術(shù)領(lǐng)導(dǎo)者，立足自身完備的基因制造平臺(tái)與生物設(shè)計(jì)平臺(tái)，閉環(huán)DBTL技術(shù)需求，為合成生物學(xué)的發(fā)展提供有效的技術(shù)工具及解決方案。我們已為生命科學(xué)研究、合成生物學(xué)開發(fā)、抗體藥物篩選、疫苗研發(fā)、分子育種及DNA信息儲(chǔ)存等領(lǐng)域提供強(qiáng)有力的支持。未來，泓迅生物將一如既往地專注賦能能力，保持市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力和可持續(xù)發(fā)展性。為合作伙伴的合成生物學(xué)技術(shù)開發(fā)添磚加瓦。

參考文獻(xiàn)：

[1]Tan X, Letendre JH, Collins JJ, Wong WW. Synthetic biology in the clinic: engineering vaccines, diagnostics, and therapeutics. Cell. 2021;184(4):881-898. doi:10.1016/j.cell.2021.01.017

[2]Xie Y, Yang Y, He Y, et al. Synthetic Biology Speeds Up Drug Target Discovery. Front Pharmacol. 2020;11:119. Published 2020 Feb 26. doi:10.3389/fphar.2020.00119

[3]Wang J, Nielsen J, Liu Z. Synthetic Biology Advanced Natural Product Discovery. Metabolites. 2021;11(11):785. Published 2021 Nov 17. doi:10.3390/metabo11110785

[4]https://www.bcg.com/publications/2022/synthetic-biology-is-about-to-disrupt-your-industry